Branche issue de la maison de Lorraine dont certains des membres s'illustrèrent comme fervents défenseurs du catholicisme lors des guerres de Religion.

2^e duc de Guise (1520-1563), il se distingua par la résistance qu'il opposa à Charles Quint lors du siège de Metz en 1552-1553. Il fut nommé lieutenant général du royaume en 1557, et le mariage de sa nièce Marie Stuart avec le Dauphin de France, le futur François II, lui valut d'être chargé par Catherine de Médicis d'assurer le gouvernement du royaume avec son frère Charles, cardinal de Lorraine, à la mort du roi Henri II (1559). Fervent défenseur du catholicisme, il fit réprimer dans un bain de sang la conjuration protestante d'Amboise (1560), et déclencha la première guerre de Religion par le massacre de Wassy en 1562. Il fut tué lors du siège d'Orléans en 1563.

3^e duc de Guise, dit le Balafré (1549-1588), fils du précédent, il prit la suite de son père dans les guerres de Religion et fut à l'origine, avec Catherine de Médicis, du massacre de la Saint-Barthélemy (24 août 1572). Chef de la Ligue, il reçut le soutien du roi d'Espagne Philippe II et se distingua en remportant des victoires sur les Allemands (1587). Entré à Paris en 1588, il exigea du roi Henri III le titre de lieutenant général du royaume, mais celui-ci le fit assassiner le 23 décembre, ainsi que son frère Louis II de Guise, cardinal de Lorraine.